Das Proteasom ist ein großer, multikatalytischer Proteinkomplex, der in allen Eukaryoten und Archaeen sowie in einigen Bakterien vorkommt. Seine Hauptfunktion ist der gezielte Abbau von Proteinen, die beschädigt, fehlgefaltet oder nicht mehr benötigt werden. Dieser Prozess, bekannt als Proteolyse, ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase und spielt eine zentrale Rolle in zahlreichen zellulären Prozessen, von der Zellzykluskontrolle bis zur Immunantwort. Ohne die präzise Funktion des Proteasoms könnten sich toxische Proteinansammlungen bilden, die die Zellfunktion beeinträchtigen und zum Zelltod führen können.

Der Abbau von Proteinen durch das Proteasom erfolgt im Rahmen des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS). Proteine, die für den Abbau bestimmt sind, werden zunächst durch eine kaskadenartige Reaktion von Ubiquitin-Enzymen (E1, E2, E3) mit mehreren Ubiquitin-Molekülen markiert. Diese Polyubiquitin-Kette dient als Signal für das Proteasom. Die Ubiquitin-markierten Proteine werden dann vom 19S-regulatorischen Partikel des Proteasoms erkannt, entfaltet und in die katalytische Kammer des 20S-Kernpartikels transloziert. Im Inneren des 20S-Kerns werden die Proteine in kleine Peptide von 3 bis 25 Aminosäuren zerlegt, die anschließend von Peptidasen im Zytosol weiter abgebaut werden können oder für die Wiederverwendung von Aminosäuren zur Verfügung stehen.

Strukturell besteht das 26S-Proteasom aus zwei Hauptkomponenten: dem 20S-Kernpartikel und dem 19S-regulatorischen Partikel, von denen in der Regel zwei den 20S-Kern an beiden Enden flankieren. Das 20S-Kernpartikel ist eine zylindrische Struktur, die aus vier Ringen aufgebaut ist – zwei äußeren Alpha-Ringen und zwei inneren Beta-Ringen. Die Beta-Ringe enthalten die katalytisch aktiven Untereinheiten, die für die proteolytische Aktivität verantwortlich sind. Das 19S-regulatorische Partikel, auch als PA700 bekannt, ist komplexer und besteht aus etwa 19 verschiedenen Untereinheiten, darunter ATPase-Untereinheiten, die ATP-Hydrolyse nutzen, um Substrate zu entfalten und in den 20S-Kern zu schleusen. Es ist auch für die Erkennung der Ubiquitin-Signatur und die Entfernung des Ubiquitins vor dem Abbau zuständig.

Die Bedeutung des Proteasoms erstreckt sich über eine Vielzahl zellulärer Prozesse. Es ist entscheidend für die Regulation des Zellzyklus, indem es Cycline und andere Zellzyklus-Regulatoren abbaut und so das Fortschreiten durch die verschiedenen Phasen des Zellzyklus ermöglicht. Im Immunsystem spielt das Proteasom eine Schlüsselrolle bei der Antigenpräsentation, indem es zelluläre Proteine in Peptide zerlegt, die dann von MHC-Klasse-I-Molekülen auf der Zelloberfläche präsentiert werden, um T-Zellen über den intrazellulären Zustand der Zelle zu informieren. Darüber hinaus ist das Proteasom an der Stressantwort, der DNA-Reparatur, der Genexpression und der Qualitätskontrolle von Proteinen beteiligt, indem es falsch gefaltete oder aggregierte Proteine eliminiert.

Fehlfunktionen des Proteasoms oder des gesamten Ubiquitin-Proteasom-Systems sind mit verschiedenen menschlichen Krankheiten assoziiert. Eine unzureichende Proteasom-Aktivität kann zur Akkumulation toxischer Proteine führen, wie es bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson oder Alzheimer der Fall ist. Eine übermäßige oder fehlgeleitete Aktivität kann hingegen zur schnellen Degradation wichtiger Proteine führen, was beispielsweise bei bestimmten Krebsarten eine Rolle spielen kann. Aus diesem Grund sind Proteasom-Inhibitoren zu wichtigen Medikamenten in der Krebstherapie geworden, insbesondere bei multiplem Myelom, da sie das Wachstum von Tumorzellen hemmen, indem sie den Abbau pro-apoptotischer Proteine verhindern und die Akkumulation toxischer Proteine fördern.

Im Gegensatz zu Lysosomen, die für den unspezifischen Abbau von Proteinen und Organellen zuständig sind, ist der Abbau durch das Proteasom hochspezifisch und reguliert. Während Lysosomen den Großteil des zellulären Abfalls entsorgen, ist das Proteasom auf die präzise Beseitigung einzelner, spezifisch markierter Proteine spezialisiert, was eine fein abgestimmte Kontrolle über zelluläre Prozesse ermöglicht. Diese Spezifität ist ein Merkmal, das das Proteasom zu einem unverzichtbaren Akteur in der zellulären Proteinhomöostase macht und es von anderen zellulären Abbauwegen unterscheidet.