Proteolyse, auch bekannt als Proteindegradation oder Proteinabbau, bezeichnet den enzymatisch katalysierten Prozess, bei dem Proteine in kleinere Peptide oder einzelne Aminosäuren zerlegt werden. Diese Hydrolyse der Peptidbindungen ist ein grundlegender und lebenswichtiger Vorgang in allen lebenden Organismen. Sie ist nicht nur für die Verdauung von Nahrungsproteinen unerlässlich, sondern spielt auch eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase, der Signaltransduktion, der Immunantwort, der Zellzykluskontrolle und der Programmierung des Zelltods. Ohne eine präzise regulierte Proteolyse wären zelluläre Funktionen und die organismische Entwicklung nicht möglich.

Die Enzyme, die die Proteolyse durchführen, werden als Proteasen oder Peptidasen bezeichnet. Diese Enzyme sind hochspezifisch und erkennen oft bestimmte Aminosäuresequenzen oder Strukturelemente in ihren Substratproteinen. Proteasen können in verschiedene Klassen eingeteilt werden, basierend auf dem Mechanismus ihrer katalytischen Aktivität, wie Serinproteasen, Cysteinproteasen, Aspartatproteasen, Metalloproteasen und Threoninproteasen. Jede Klasse nutzt eine spezifische Anordnung von Aminosäureresten in ihrem aktiven Zentrum, um die Peptidbindung hydrolytisch zu spalten.

Man unterscheidet grundsätzlich zwei Haupttypen von Peptidasen: Endopeptidasen und Exopeptidasen. Endopeptidasen spalten Peptidbindungen innerhalb der Polypeptidkette, während Exopeptidasen Aminosäuren vom Ende der Kette abtrennen. Exopeptidasen können weiter in Aminopeptidasen (spalten vom N-Terminus) und Carboxypeptidasen (spalten vom C-Terminus) unterteilt werden. Diese Vielfalt an Enzymen ermöglicht eine präzise und abgestufte Proteindegradation, die für die komplexen zellulären Prozesse notwendig ist.

Eine der wichtigsten Funktionen der Proteolyse ist der Protein-Turnover, der ständige Auf- und Abbau von Proteinen in der Zelle. Dieser Prozess ist entscheidend für die Beseitigung beschädigter, falsch gefalteter oder überflüssiger Proteine und für die Anpassung des Proteoms an veränderte zelluläre Bedingungen. Durch den gezielten Abbau von Proteinen können Zellen ihre Proteinzusammensetzung schnell und effizient anpassen, was für die Aufrechterhaltung der Zellintegrität und -funktion unerlässlich ist. Fehlfunktionen im Protein-Turnover sind mit verschiedenen Krankheiten, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen und Krebs, verbunden.

Darüber hinaus ist die Proteolyse an einer Vielzahl weiterer biologischer Prozesse beteiligt. Im Verdauungstrakt zerlegen Proteasen wie Pepsin, Trypsin und Chymotrypsin Nahrungsproteine in resorbierbare Aminosäuren und kleine Peptide. In der Signaltransduktion kann die proteolytische Spaltung eines Vorläuferproteins ein aktives Signalmolekül freisetzen oder ein Signal beenden. Im Immunsystem sind Proteasen an der Antigenpräsentation beteiligt und spielen eine Rolle bei der Aktivierung von Immunzellen. Auch die Blutgerinnung, die Wundheilung und die Freisetzung von Hormonen sind Prozesse, die durch spezifische proteolytische Ereignisse reguliert werden.

Die Aktivität von Proteasen muss streng reguliert werden, um eine unkontrollierte Proteindegradation zu verhindern, die zelluläre Schäden verursachen könnte. Eine wichtige Regulationsstrategie ist die Synthese von Proteasen als inaktive Vorläufermoleküle, sogenannte Zymogene oder Proenzyme, die erst durch eine limitierte proteolytische Spaltung aktiviert werden. Ein weiteres Regulierungsmittel sind Protease-Inhibitoren, die spezifisch an Proteasen binden und deren Aktivität blockieren. Diese Inhibitoren sind entscheidend für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Proteinaufbau und -abbau und schützen die Zelle vor proteolytischen Angriffen, sowohl von innen als auch von außen.

Zwei der prominentesten Systeme für den Proteinabbau in Eukaryoten sind das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) und der lysosomale Abbau. Das UPS ist für den Abbau der meisten kurzlebigen und fehlerhaften zellulären Proteine verantwortlich. Proteine, die für den Abbau bestimmt sind, werden kovalent mit dem kleinen Protein Ubiquitin markiert. Diese Ubiquitin-Ketten dienen als Signal für das 26S-Proteasom, ein großer, komplexer Proteinkomplex, der die markierten Proteine entfaltet und in kleine Peptide zerlegt. Dieser Prozess ist ATP-abhängig und hochspezifisch.

Der lysosomale Abbau hingegen ist primär für den Abbau von langlebigen Proteinen, extrazellulären Proteinen und ganzen Organellen durch Autophagie verantwortlich. Lysosomen sind membranumschlossene Organellen, die eine Vielzahl von hydrolytischen Enzymen, einschließlich saurer Proteasen (Katolysine), enthalten, die bei niedrigem pH-Wert optimal funktionieren. Proteine und andere Makromoleküle gelangen durch Endozytose, Phagozytose oder Autophagie in die Lysosomen und werden dort abgebaut. Beide Systeme, UPS und lysosomaler Abbau, arbeiten koordiniert, um die Protein-Homöostase der Zelle zu gewährleisten.

Fehlregulationen der Proteolyse sind die Ursache oder ein wesentlicher Faktor bei der Entstehung und Progression zahlreicher Krankheiten. Beispiele hierfür sind neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson, bei denen die Ansammlung aggregierter Proteine auf eine gestörte Proteindegradation hindeutet. Auch Krebs ist oft mit einer Dysregulation proteolytischer Enzyme verbunden, die das Zellwachstum, die Invasion und Metastasierung fördern. Proteasen sind daher wichtige therapeutische Ziele; Medikamente, die Protease-Aktivität modulieren (z.B. HIV-Protease-Inhibitoren), haben sich als wirksam erwiesen. Die Erforschung der Proteolyse bleibt ein aktives Feld der Biologie und Medizin mit weitreichenden Implikationen für Gesundheit und Krankheit.